Sindrome di Usher: dalla terapia genica speranza contro la sordità

Cleveland (U.S.A.) – I tempi non saranno brevi, ma la ricerca scientifica continua a progredire, per arrivare all’obiettivo di trovare una cura alla sindrome di Usher, la prima causa di sordità associata a cecità con esordio nell’infanzia. Le speranze risiedono soprattutto nella terapia genica, un ambito nel quale le ricerche appaiono molto promettenti.
Un nuovo studio, guidato dal prof. Kumar Alagramam della Case Western Reserve University di Cleveland, sostiene la possibilità di arrestare la progressione della perdita dell’udito e portare a una sua significativa conservazione nelle persone con sindrome di Usher di tipo 3 (USH3). La malattia, causata da una mutazione nel gene clarin-1, è una forma di ipoacusia ereditaria legata a difetti nelle cellule sensoriali ciliate dell’orecchio interno. L’insorgere di deficit sensoriali nella USH3 è in genere evidente durante l’infanzia: la sindrome può causare anche la perdita della vista, e colpisce principalmente persone di origine finlandese e di discendenza ebraica ashkenazita.

Nello studio pubblicato su Scientific Reports, Alagramam, professore associato di otorinolaringoiatria, genetica e neuroscienze, e il prof. Lawrence Lustig, responsabile del dipartimento di Otorinolaringoiatria – Chirurgia Testa e Collo presso la Columbia University di New York, hanno rilevato che la perdita dell’udito può essere ridotta in un modello murino attraverso la terapia genica. Con questa tecnica, la versione sana di un gene viene inserita nelle cellule al posto di quello malfunzionante, per riparare in questo modo il disordine genetico che è causa di una malattia.

Il gene clarin-1 fornisce informazioni per produrre la CLRN1, una proteina presente nelle cellule ciliate, che aiuta a trasmettere i segnali sonori al cervello. “Penso alle cellule ciliate come mini-microfoni disposti in modo ordinato nell’orecchio interno, sensibili alle diverse frequenze del suono che arrivano all’orecchio”, ha spiegato Alagramam. Il lavoro precedente del suo laboratorio ha dimostrato che clarin-1 è essenziale per il mantenimento dell’integrità strutturale delle cellule ciliate.

“Ci sono diverse ‘prime volte’ nel nostro lavoro”, ha detto Alagramam. “Questa è la prima volta che i ricercatori sono riusciti a imitare con successo in un animale la progressiva perdita dell’udito osservata nei pazienti USH3 con una mutazione disabilitante nel gene clarin-1”. Ricerche precedenti avevano mostrato che nei topi con USH3 il deterioramento nelle cellule ciliate avveniva già due o tre giorni dopo la nascita: perciò, sperimentare una terapia genica così presto, anche prima che l’orecchio si fosse completamente sviluppato, era già una causa persa. I ricercatori, tuttavia, sono stati in grado di posticipare l’insorgenza della perdita dell’udito e dell’associata degenerazione delle cellule ciliate di circa un mese, avendo così abbastanza tempo per iniettare normali copie del gene clarin-1 nell’orecchio, prima che l’ipoacusia si manifestasse.

In secondo luogo, questa è la prima ricerca a dimostrare che la perdita delle cellule ciliate e dell’udito può essere ridotta nei topi USH3 mediante terapia genica con clarin-1. I topi normali possono sentire 30 decibel, appena sopra un sussurro umano. Ma all’età di 80-90 giorni, i topi USH3 non trattati nello studio non riuscivano a sentire neppure 100 decibel, come stare in piedi accanto a una motoslitta in funzione o in una falegnameria affollata e non sentire nulla. “Abbiamo scoperto che la terapia genica nei topi trattati bloccava la perdita progressiva dell’udito e lo migliorava di quasi quattro ordini di grandezza rispetto ai topi di controllo, non trattati”, ha sottolineato Alagramam. “I topi trattati potevano sentire suoni di 45 decibel fino a circa cinque mesi d’età, quando abbiamo concluso il nostro studio. Si tratta di una significativa salvaguardia dell’udito e potrebbe cambiare drasticamente la vita di bambini e adulti con problemi di udito, poiché l’età di insorgenza dell’USH3 nelle persone è in genere dai tre ai dieci anni, ma la perdita dell’udito può emergere fino ai 30 anni”.

Come terza “prima volta”, Alagramam e i suoi colleghi hanno rivelato che sia le regioni codificate che quelle non tradotte del gene clarin-1 sono fondamentali per una terapia genica efficace. Le regioni codificate sono porzioni del gene che sono tradotte in amminoacidi. Quelle non tradotte, una volta considerate irrilevanti, ora sono ritenute vitali per molti aspetti della regolazione dei geni.

“È una scoperta importante che aiuterà i futuri ricercatori, e infine i medici, a massimizzare l’efficacia della terapia genica per ridurre i deficit sensoriali associati alla sindrome e, forse, ad altri disturbi legati a difetti in singoli geni”, ha concluso Alagramam. “I nostri risultati, combinati con lo studio dettagliato delle storie familiari dei pazienti e, se necessario, con la diagnosi genetica precoce, potrebbero consentire ai medici di sostituire il gene difettoso clarin-1 prima che inizi a manifestarsi la perdita di udito. C’è molto lavoro da fare prima che il nostro approccio possa essere testato sull’uomo, ma è ragionevole ipotizzare che la conservazione dell’udito e la prevenzione della sordità negli esseri umani con sindrome USH3 possano diventare una realtà entro i prossimi dieci anni”.



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