Staminali neuronali: il recettore TLR4 ne induce la proliferazione

Uno studio dell’Università di Milano-Bicocca e dell’IRCCS Casa Sollievo della Sofferenza di San Giovanni Rotondo ha permesso di scoprire il ruolo positivo del recettore TLR4 nel processo di crescita e differenziamento delle cellule staminali neurali (NSC). La ricerca, pubblicata sulla rivista Cell Death and Disease, è stata svolta su cellule staminali neurali umane già utilizzate in un trial clinico su pazienti affetti da sclerosi laterale amiotrofica (SLA) e approvate per un trial su pazienti affetti da sclerosi multipla (SM).

I ricercatori hanno osservato che le cellule staminali neurali possiedono il recettore TLR4 già attivo durante la loro normale fase di crescita. Lo studio ha dimostrato che, modulando l’attività del TLR4 con molecole-farmaco prodotte in laboratorio, è possibile indurre la crescita e il differenziamento delle cellule stesse. Questo senza scatenare i processi infiammatori generalmente associati a TLR4 e, di conseguenza, senza danneggiare le cellule. Le applicazioni cliniche sono notevoli: le cellule staminali neurali sono in grado di sopravvivere dopo il trapianto senza provocare rigetto nel paziente e anche di modulare la componente neuroinfiammatoria associata a varie patologie. Il TLR4 sarebbe coinvolto in entrambi i processi, rendendo essenziali le ricerche su questo recettore.

Il TLR4, protagonista della ricerca, fa parte della famiglia dei Toll-Like Receptor (TLR): questi recettori fungono da sistema di allarme per il sistema immunitario innato, per avvisare che si sta sviluppando un’infezione. Oltre a questo, il TLR4 può attivarsi in modo anomalo a causa di danni ai tessuti, anche se di questo processo non si conosce ancora molto.

Proprio per il suo coinvolgimento nei meccanismi immunitari, si pensava fosse necessario inibire l’attività del recettore per bloccare l’infiammazione legata a molte patologie. “La cosa sorprendente è stato scoprire che TLR4 ha due facce: da un lato è responsabile del danno infiammatorio, mentre dall’altro è coinvolto nei fenomeni di rigenerazione dei tessuti, di riparo del danno infiammatorio e del differenziamento cellulare”, commenta Francesco Peri, coautore dello studio e coordinatore del progetto europeo TOLLerant. “Abbiamo scoperto non solo che le NSC, che ora possono essere usate sui pazienti, esprimono TLR4 sulla loro superficie, ma anche che stimolando il recettore TLR4 si poteva aumentare la proliferazione e il differenziamento delle cellule stesse. Prima si cercavano modi per bloccare l’attività del recettore, ora invece abbiamo compreso che una stimolazione regolata di TLR4 può essere utile, specialmente nel caso di patologie legate al sistema nervoso. Il TLR4 è un bersaglio molecolare correlato a una ampia gamma di malattie rare o autoimmuni per le quali non è ancora disponibile un trattamento farmacologico specifico e risolutivo”.

Lo studio in questione fa parte del progetto europeo TOLLerant (Toll-Like Receptor 4 activation and function in diseases: an integrated chemical-biology approach), che è supportato da fondi Horizon 2020 e dal programma Marie Sklodowska-Curie e che come scopo ha proprio lo studio del recettore TLR4. Si propone di studiare i meccanismi molecolari legati all’attivazione e alla segnalazione del recettore, utilizzando composti naturali e sintetici che interagiscono con il sistema di riconoscimento del TLR4. Obiettivo del progetto è lo sviluppo di modulatori dell’attività del recettore TLR4 e la valutazione del loro potenziale terapeutico su patologie croniche e acute, ma anche l’elaborazione di una nuova generazione di terapie innovative. “Il nostro gruppo di ricerca – prosegue il Professor Peri – sta studiando delle molecole non tossiche che stimolano TLR4, quindi la prospettiva farmacologica per noi è immediata e il passo successivo sarà quello di sviluppare delle molecole che, agendo su TLR4, migliorino le prestazioni delle cellule staminali neurali. A questo punto, si arriverebbe a una combinazione di molecole e cellule che potrebbe essere davvero una svolta per patologie come la SLA, la SM e molte altre che potrebbero essere modulate dalle NSC”.

Lo studio è stato svolto utilizzando NSC già in uso in un trial clinico avviato nel 2012 dal Professor Angelo Vescovi su pazienti affetti da SLA e approvate a marzo del 2017 per un trial su pazienti affetti da SM. “In questo momento, con le cellule staminali neurali umane stiamo facendo una sperimentazione di Fase I su pazienti affetti da SM nella sua forma perniciosa incurabile (Sclerosi Multipla secondaria progressiva)”, spiega il Professor Vescovi, Direttore Scientifico dell’Ospedale Casa Sollievo della Sofferenza di San Giovanni Rotondo (FG). “Si tratta di una sperimentazione che prevede il coinvolgimento di 18 pazienti: il primo paziente è stato trapiantato il 17 gennaio 2018, senza complicazioni, e il prossimo verrà trapiantato ad aprile. Una volta completato questa fase, in cui viene studiata la sicurezza e la tollerabilità del trattamento cellulare, partirà il trial di Fase II per gli studi di efficacia. Nelle prossime settimane depositeremo una domanda per la sperimentazione di Fase II sulla SM, in cui ci sarà il coinvolgimento di più pazienti per la verifica e la ricerca della dose giusta e le analisi sull’efficacia. Sarà quindi una sperimentazione molto più complessa, ma è un altro passo in avanti nel tentativo di sconfiggere patologie neurologiche per le quali attualmente non esiste una terapia efficace”.



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